Когда они сталкиваются с опасным для жизни нехватку кислорода, глиобластомы клетки могут изменить тактику и превратиться в кровеносных сосудах, чтобы обеспечить постоянное поступление питательных веществ, сообщает группа во главе с Индер Верма, доктор философии, в основную статью в Труды Национальная академия наук .
Их изучение не только объясняет, почему лечение рака, предназначенных ангиогенез - рост сети кровеносных сосудов, которая поставляет питательные вещества и кислород тканям опухоли - обычно неудачу в глиобластомы, но результаты могут также стимулировать развитие препаратов, направленных на новые цели .
"Это удивительный эффект антиангиогенного терапии таких препаратов, как Avastin говорит нам, что мы должны переосмыслить терапии глиобластомы комбинация", говорит старший автор Верма, профессор в лаборатории генетики и обладатель Ирвина и Джоан Джейкобс кафедра образцовой жизни Наука. "Разрушение формирования судов опухоли крови не хватает, мы также должны предотвратить превращение раковых клеток в кровеносные сосуды клетки".
Чтобы выйти за пределы 1:59 миллиметров в диаметре - размером примерно с булавочную головку - опухоли необходимо свое собственное независимое кровоснабжение. Чтобы привлечь новых сосудистой из существующих кровеносных сосудов, многие опухоли overexpress факторов роста, в основном фактор роста эндотелия сосудов, или VEGF. Это привело к развитию Авастин, моноклональное антитело, которое перехватывает VEGF.
"В последние фазы II клинических испытаний, 60 процентов пациентов с глиобластомой ответил на комбинация Авастина и иринотекан, который непосредственно вмешивается в рост раковых клеток," объясняет Верма ", но у большинства больных этот эффект был только временным." В самом деле, исследования показали, что опухолевые клетки часто становятся более агрессивными после антиангиогенного терапии, но причина была неясна.
Чтобы выяснить это, докторской исследователь и первый автор Ясуси соды, доктор философии, воспользовался модели мыши глиобластомы, что повторяет развитие и прогрессирование человеческих опухолей головного мозга, которые возникают естественным образом. "Опухоли у этих мышей напоминают глиобластомы, в том числе правило, грязный и с высокой проницаемостью сосудов опухоли, что позволило нам изучить сосудистую сеть опухоли в мельчайших подробностях," объясняет он.
Глиобластомы мышей, концепция которого была разработана в лаборатории Верма, рост опухолей головного мозга в течение нескольких месяцев после инъекции вирусы, которые несут активированных онкогенов и маркерный ген, который вызывает все опухоль клеток, полученных из светиться зеленым под ультрафиолетовым светом. Просто отслеживания зеленое свечение под микроскопом, исследователи Солка можете следить судьбу опухолевых клеток.
Когда Сода посмотрел на опухолевые клетки, он обнаружил, - к его удивлению, - что около 30 процентов от сосудистых эндотелиальных клеток - специализированные клетки, которые выстилают внутреннюю поверхность кровеносных сосудов - появился зеленый. "Это свидетельствует нам, что они, скорее всего, возникла из опухолевых клеток", говорит он.
Дальнейшие эксперименты показали, что TDECs, сокращение опухоли полученные эндотелиальные клетки, не являются специфическими для мышиных опухолей, но также могут быть найдены в клинических образцах, взятых у пациентов человеческой глиобластомы. "Это было действительно убедительные доказательства, что клетки глиобластомы регулярно transdifferentiate в эндотелиальных клетках," объясняет он.
Трансформация вызвана гипоксия, или низкий уровень кислорода, который сигнализирует опухолевых клеток, что настало время, чтобы начать свою форму смены трюк. Но в отличие от обычных сосудистых эндотелиальных клеток, TDECs не требуют VEGF в форме функциональных кровеносных сосудов. "Это может объяснить, почему, несмотря на изначально успешной, антиангиогенного терапии в конечном счете, терпит неудачу в глиобластомы," говорит Верма.
Авастин прерывания нормальных кровеносных сосудов, но со временем они заменяются опухоли полученных судов, которые в настоящее время лечение устойчивостью. "В очередной раз мы сталкиваемся с универсальностью опухолевых клеток, что позволяет им выжить и процветать в неблагоприятных условиях", говорит Верма. "Но как мы узнаем больше о молекулярной гибкость опухолей, мы сможем разработать новые, индивидуальные комбинированной терапии по борьбе смертельной опухоли головного мозга".
Исследователи, которые также внесли вклад в работу включают Tomotoshi Marumoto, Dinorah Фридмана-Morvinski, Ми соды, и Фэй Лю на Солка институт; Хироюки Michiue в Департаменте по физиологии Окаяма университета Высшая школа медицины, стоматологии и фармацевтических наук; Сандра Пасторино и Santosh Кесари в департаменте нейронаук, Мура онкологический центр, в Университете Калифорнии, Сан-Диего, а также Мэн Ян и Роберт М. Гофман в противораковых, Inc, Сан-Диего.
Работа частично финансировался Национальным институтом здоровья, Мерье фонда, Эллисон Медицинский фонд, Ипсен / Biomeasure, Sanofi Aventis, HN и Фрэнсис С. Бергер Фонда, и Джеймс С. Макдоннелл фонда
